Adv Sci 漫蛙MANWA官网版-manwa漫蛙防走失站-蛙manwa2下载-MANWA林毅君/中科院营养与健康所陈雁团队揭示他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的分子机制
动脉粥【dòng mò zhōu】样硬化性心血管💦疾病【jí bìng】（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）为主的心血管💦疾病是【jí bìng shì】🈴我国城【wǒ guó chéng】🐭乡居民🍈第一位死亡原因，占死因🍮构成的 40% 以上(1)。血脂异常【cháng】🚅是导致 ASCVD的核心因素，现阶段的各项临床指🕙南中😺，都以他汀类【tā tīng lèi】⛸药物作为血脂干预治【gàn yù zhì】疗的基石。他汀类【tā tīng lèi】⛸药物是【yào wù shì】胆固醇【dǎn gù chún】🗡合成限【hé chéng xiàn】🗽速酶HMGCR抑制剂，减少胆固醇【dǎn gù chún】🗡合成并【hé chéng bìng】同时上【tóng shí shàng】调🦗细胞表面 LDLR，加速血清LDL分解代♌谢。因此，他汀类【tā tīng lèi】⛸药物能【yào wù néng】显著降【xiǎn zhe jiàng】低血脂📤水平，大量循【dà liàng xún】证医学证据均证实他汀类【tā tīng lèi】⛸药物可显著降【xiǎn zhe jiàng】低 ASCVD 患者的【huàn zhě de】心血管💦事件，成为现【chéng wéi xiàn】阶段临🎂床使用🐤最为广【zuì wéi guǎng】💈泛的一🏖类降脂药物。但是长期以来也有大【yě yǒu dà】🥓量关于他汀类【tā tīng lèi】⛸药物临床副作🦇用的争议👤，包括肝功能异常【cháng】🚅、肌肉并【jī ròu bìng】👒发症以🍩及新发糖【xīn fā táng】⛅尿病等。荟萃分析研究【xī yán jiū】🚰表明【biǎo míng】，他汀类【tā tīng lèi】⛸药物会增加药【zēng jiā yào】物使用【wù shǐ yòng】者约🥛10%的糖【táng】尿病风险(2)。近年来【jìn nián lái】📎有研究【yǒu yán jiū】🎍认为他汀影响【tīng yǐng xiǎng】了患者🖨的胰岛【de yí dǎo】素敏感性从而【xìng cóng ér】导致了新发糖【xīn fā táng】⛅尿病的🤛发生【fā shēng】(3)，但是他⛴汀导致【tīng dǎo zhì】哪些组织器官发生【fā shēng】胰岛素抵🃏抗【kàng】、以及分子机制【zǐ jī zhì】仍不明📀确【què】🚜。
2024年7月😽5日，漫蛙MANWA官网版【guān wǎng bǎn】💟-manwa漫蛙防🚯走失站🥇-蛙manwa2下载【xià zǎi】-MANWA林毅君/中国科学院上海营养与健康🔹研究所陈雁团队在Advanced Science杂志上发表题【fā biǎo tí】为🆑Short-term Statin Therapy Induces Hepatic Insulin Resistance through HNF4α/PAQR9/PPM1α Axis Regulated AKT Phosphorylation的文章【de wén zhāng】。该研究【gāi yán jiū】揭示了💸他汀类【tā tīng lèi】药物可🚙以作用🌤于【yú】HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通【xìn hào tōng】路以影响肝脏胰岛素敏感性🍰，并最终【bìng zuì zhōng】导致糖尿病发生的分【shēng de fèn】📤子机制，对该通【duì gāi tōng】😀路的调【lù de diào】🏤节能改【jiē néng gǎi】🗯善他汀带来的【dài lái de】糖代谢副作用。
研究者🤫首先构建了辛伐他汀【fá tā tīng】🥣和阿托伐他汀【fá tā tīng】🥣降血脂【jiàng xuè zhī】的动物🤢模型【mó xíng】，发现短时间使用他汀治疗【tīng zhì liáo】的情况下【qíng kuàng xià】🚏，小鼠就发生了【fā shēng le】🌏血糖升【xuè táng shēng】高【gāo】、胰岛素抵抗的【dǐ kàng de】🧛表型，并且三周的他【zhōu de tā】🎴汀治疗【tīng zhì liáo】主要降【zhǔ yào jiàng】低了肝脏【gān zāng】的胰岛素敏感性🔇，而对其【ér duì qí】他组织【tā zǔ zhī】👾的影响比较微🦂弱。结合公开数据【kāi shù jù】库的分👜析，研究者🤫注意到肝脏【gān zāng】PAQR9的基因【de jī yīn】💊表达量在他汀类【tā tīng lèi】💎药物治疗后🚦发生了【fā shēng le】🌏上调🏐。PAQR9是一个【shì yī gè】在肝脏【gān zāng】高【gāo】表达的内质网支架🐄蛋白【dàn bái】，陈雁研究员团【jiū yuán tuán】队在前期的研♏究中发【jiū zhōng fā】现该蛋【xiàn gāi dàn】👹白响应营养信号并能【hào bìng néng】🎶够通过🗂泛素-蛋白【dàn bái】酶🥒体系统【tǐ xì tǒng】调节肝🛄脏的脂【zāng de zhī】质代谢(4)。PAQR9敲除的🦄小鼠在他汀类【tā tīng lèi】💎药物治疗下表现出更💍好的胰岛素敏感性🔇，肝细胞【gān xì bāo】🦏也表现【yě biǎo xiàn】📢出更好【chū gèng hǎo】🆘的胰岛素响应和糖摄取能力，反映了🤽该蛋白【gāi dàn bái】👅参与了他汀调节的胰岛素敏感性🔇过程。
图【tú】1.PAQR9敲除有效抵抗⛲了他汀【le tā tīng】🗾导致的肝脏胰🔄岛素抵【dǎo sù dǐ】抗
接着对分子机制的研【zhì de yán】究中，基于【jī yú】PAQR9作为内💐质网支😹架蛋白发挥功能的特🔣点，研究者通过蛋【tōng guò dàn】白质谱等方式【děng fāng shì】🔬鉴定出🎂PAQR9能够直【néng gòu zhí】➰接结合磷酸酶【lín suān méi】PPM1α并抑制🥩PPM1α。PPM1α可以通过去磷【guò qù lín】酸化🌾MEK-ERK抑制ERK信号通路，从而间🥡接促进了🤡AKT磷酸化【lín suān huà】🌾信号的调节，提高肝🐾细胞胰岛素敏感性👳。抑制PPM1α可导致【kě dǎo zhì】细胞对胰岛素的响应降低。进一步的研究发现【fā xiàn】🤜STUB1是该通【shì gāi tōng】路中介【lù zhōng jiè】导【dǎo】PPM1α泛素化【fàn sù huà】🚬修饰降解的【jiě de】🈁E3泛素连接酶🐒，PAQR9作为支架促进【jià cù jìn】二者的【èr zhě de】😾结合并【jié hé bìng】加速了🤡PPM1α的降解。敲除🦃STUB1能够改🅱善😗PAQR9过表达♑或PPM1α抑制导【dǎo】致的胰【zhì de yí】岛素抵抗【kàng】。
图🏗2.PAQR9促进【cù jìn】PPM1α降解和【jiàng jiě hé】胰岛素抵抗，敲除STUB1可逆转👌该现象【gāi xiàn xiàng】
上游信【shàng yóu xìn】🐝号方面❕，研究人🗣员发现他汀【tā tīng】类🎈药物可【yào wù kě】以直接结合转【jié hé zhuǎn】录因子🐝HNF4α并抑制【bìng yì zhì】😄该因子🔣的转录【de zhuǎn lù】活性🚫，而HNF4α是🖤PAQR9的负调节【jiē】转录🚔因子，因此在他汀【tā tīng】💋类药物【lèi yào wù】治疗的情况下🏿PAQR9的表达量得以【liàng dé yǐ】上调【shàng diào】⌛。最后【zuì hòu】，研究者在他汀【tā tīng】💋致糖尿【zhì táng niào】🕝病的动物和细胞模型🐭上对该通路的各个环节【jiē】🔘进行了验证【yàn zhèng】。他汀【tā tīng】类🎈药物联【yào wù lián】合HNF4α激动剂苯氟雷🤝司、不同节【bú tóng jiē】食模式【shí mó shì】抑制💏PAQR9表达、AAV介导的肝脏特【gān zāng tè】异性过🗂表达PPM1α均能有【jun1 néng yǒu】效改善【xiào gǎi shàn】🏉阿托伐他汀【tā tīng】导致的肝【zhì de gān】脏胰岛素抵🏆抗，提示该通路多个环节【jiē】🔘均可以作为潜【zuò wéi qián】在的胰岛素抵🏆抗干预靶点。
图🎙3.肝脏过【gān zāng guò】表达⛄PPM1α能改善他汀导致的胰岛素抵👐抗
总之【zǒng zhī】，该研究指出他【zhǐ chū tā】➕汀类药物【lèi yào wù】可以直接靶【zhí jiē bǎ】💢向肝脏【xiàng gān zāng】👏的【de】HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通路以降低肝脏的【de】胰岛👦素敏感🥤性🔇，为他汀【wéi tā tīng】类药物【lèi yào wù】导致新🧑发糖尿病🐪的临床【de lín chuáng】现象提供了一【gòng le yī】个全新的解释【de jiě shì】机制，并且该通路也📕可能推广到其【guǎng dào qí】他因素【tā yīn sù】导致的【de】🌒2型糖尿病🐪的【de】发病过程🚩中🐁。通过药物、饮食干预或在敲除【qiāo chú】🎄PAQR9可以提高肝脏的【de】胰岛👦素敏感🥤性🔇，显示对该信号通路是【tōng lù shì】糖尿病🐪治疗的【zhì liáo de】🥥可能靶📓点。
漫蛙👓MANWA官网版💍-manwa漫蛙防❗走失站【zǒu shī zhàn】💬-蛙manwa2下载-MANWA的林毅【de lín yì】君副研究员为【jiū yuán wéi】论文的【lùn wén de】第一作者兼通⬅讯作者【xùn zuò zhě】，中国科🌋学院上🥞海营养【hǎi yíng yǎng】🍰与健康研究所【yán jiū suǒ】的陈雁研究员为【jiū yuán wéi】论文共同通讯作者【xùn zuò zhě】。论文得到了厦心医院😣王焱教授的大力支持。研究得【yán jiū dé】🏈到了国家自然👬科学基【kē xué jī】金委【jīn wěi】、福建省卫健委【wèi jiàn wěi】和漫蛙✝MANWA官网版💍-manwa漫蛙防❗走失站【zǒu shī zhàn】💬-蛙manwa2下载-MANWA的资助。
参考文献
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